Die klinische Symptomatik des Pankreaskarzinoms ist unspezifisch. Die meisten Beschwerden sind uncharakteristisch und werden über lange Zeit selbst von erfahrenen Ärzten fehlgedeutet. Charakteristische klinische Symptome treten oft erst spät im Verlauf der Erkrankung auf.
Das Auftreten von Bauchschmerzen gilt als häufigstes Erstsymptom des Pankreaskarzinoms. Sie sind in etwa 50 bis 65 Prozent der Fälle vorhanden. Die Schmerzen sind im Allgemeinen dumpf oder bohrend und werden von der Mehrzahl der Patienten in der Tiefe des Abdomens angegeben. Beim Erkrankungsbeginn treten die Schmerzen meist nach der Nahrungsaufnahme auf, später wird dieser "postprandiale" Schmerz durch einen Dauerschmerz abgelöst. Viele Patienten berichten über eine Zunahme der Schmerzsymptomatik während der Nacht und im Liegen.
Die Tatsache, dass die Schmerzen von über der Hälfte der Patienten im Rückenbereich lokalisiert werden, führt dazu, dass sie von Ärzten und auch vom Patienten selbst als degenerationsbedingt (Rückenschmerz) fehlgedeutet werden. Viele Patienten werden aufgrund dieser Fehldeutung über längere Zeit orthopädisch vorbehandelt, bevor die eigentliche Ursache ihrer Rückenschmerzsymptomatik erkannt wird.
Bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit einem Pankreaskopfkarzinom, führt die Kompression des Gallengangs durch den wachsenden Tumor zu einem Ikterus (Gelbsucht). Das Auftreten dieses Symptoms führt meist zu einer schnellen Abklärung der zugrunde liegenden Krankheit und ist daher prognostisch günstig. Darüber hinaus können bereits auch noch kleine Tumoren, die sich zufällig in unmittelbarer Nachbarschaft zum Hauptgallengang befinden, diesen komprimieren und somit vergleichsweise frühzeitig symptomatisch werden.
Bei vielen Patienten kommt es bereits Monate vor Diagnosestellung zu einem Gewichtsverlust, dessen Ursache ungeklärt ist. Verschiedene Studien zeigen, dass der Gewichtsverlust weder mit der Lokalisation noch mit der Grösse des wachsenden Tumors korreliert. Es ist anzunehmen, dass das Pankreaskarzinom mehr als andere gastrointestinale Karzinome Substanzen freisetzt, die diesen Gewichtsverlust verursachen bzw. unterhalten. Die einzelnen Mediatoren sind aber noch nicht identifiziert.